En la primera temporada, los hermanos Sam y Dean Winchester buscan a su desaparecido padre, un "cazador" encargado de buscar cosas paranormales. La única guía que ambos tienen es el diario de su padre, John Winchester, el cual contiene relatos acerca de diferentes fenómenos paranormales. Tras encontrarlo, debiden trabajar en equipo para localizar al demonio Azazel, responsable de la muerte de su madre. Sin embargo, al final resultan gravemente heridos en un accidente de tráfico, provocado por una persona poseída por un demonio. Al inicio de la segunda temporada, Dean muere debido a las heridas provocadas en el accidente. Recuperado de su convalescencia, John, el padre de Sam y Dean, convoca a Azazel para realizar un intercambio entre su alma y la de su hijo mayor. Originalmente, John buscaba intercambiar la Colt, una poderosa arma de fuego capaz de asesinar criaturas sobrenaturales, pero Azazel pidió también su alma a cambio para cumplir el acuerdo. Al final del episodio, Dean resucita sin enterarse de que su padre ha sido llevado al infierno. A lo largo de las emisiones, los hermanos intentan encontrar nuevamente a Azazel, después de enterarse del pacto de John, para asesinarlo. En el episodio final, logran asesinarlo con la Colt, pero antes de lo anterior una puerta que conduce directamente al infierno es abierta por éste, con lo que una horda de demonios es liberada en todo el mundo. Poco después, Sam es asesinado. Emocionalmente "destrozado" por la pérdida de su hermano menor, Dean intercambia con un demonio su alma a cambio de la de Sam. A partir de lo anterior, Sam resucita de la misma manera en que lo había hecho Dean al principio de la temporada. En la siguiente temporada, la tercera, Sam y Dean deciden buscar la manera de evitar que éste último vaya al infierno debido al intercambio, el cual habría de cumplirse en un año a partir del trato con el demonio, a diferencia del pacto instántaneo de John. En uno de los episodios, conocen a un nuevo ser demoníaco, llamado Ruby, quien expresa su interés en Sam y afirma ser la única criatura capaz de salvar a Dean. Otro de los nuevos personajes es Bela Talbot, una vendedora de objetos paranormales y también "cazadora" que intentará apoderarse de la Colt. En lo siguiente, los hermanos intentan encontrar a Lilith, el demonio que posee el "contrato" de Dean, y cuyo objetivo es asesinar a Sam. A pesar de sus esfuerzos, Sam y Ruby no logran evitar la muerte de Dean, cuya alma ha sido llevada al infierno. La cuarta temporada explica cómo Dean logra escapar del infierno, tras ser rescatado por Castiel, un supuesto ángel enviado por Dios. Durante los meses en que estuvo encerrado, Sam ha logrado desarrollar sus habilidades como "cazador", con ayuda de Ruby. Más tarde, es revelado que Dean fue resucitado con el objetivo de detener a Lilith, cuyos plan es romper los 66 sellos que mantienen encerrado a Lucifer, para poder liberarlo sobre el planeta.